一、發(fā)生了什么事？
作為這個周末最火的新聞，07.05號EMA發(fā)布**，華海藥業(yè)供應(yīng)的纈沙坦原料未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量的基因毒*雜質(zhì)亞硝基二甲胺(以下稱NDMA)，并據(jù)此在成員國召回使用華海藥業(yè)供應(yīng)纈沙坦原料生產(chǎn)的藥品。華海藥業(yè)隨即在07.07發(fā)布**披露相關(guān)**。
二、有什么直接影響？
根據(jù)華海藥業(yè)**，在發(fā)現(xiàn)該情況后公司立即停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應(yīng)，并向客戶和相關(guān)**機構(gòu)進行了主動告知（注意是主動告知，與EMA**的“The review was triggered after the company detected an impurity...”相符），這是已發(fā)生的影響。對于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥尚未被客戶用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各**機構(gòu)新制定的行業(yè)標準的，公司可能面臨客戶要求退換貨的風險。對于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥且已經(jīng)被客戶用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各**機構(gòu)新制定的行業(yè)標準的，公司可能面臨因客戶對產(chǎn)品進行召回而引致的附帶責任風險，這是潛在的影響，**一出華海股價連續(xù)下跌。
三、事件的真相到底是什么樣的？（注意：以下內(nèi)容結(jié)合了個人推測。）
1.既然是華海藥業(yè)自己在研究中發(fā)現(xiàn)的NDMA，華海為什么要研究？
按照**所說：“公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA?！笨雌饋硐袷侨A海給自己挖了個坑，但問題在于根據(jù)EMA 關(guān)于基因毒*雜質(zhì)限度指南的問答華海是誰的，并不要求對已批準**的產(chǎn)品進行基因毒*雜質(zhì)再評估（If a manufacturing procedure for API remains essentially unchanged a re-evaluation with respect to the presence of potentially genotoxic impurities is generally not needed. ）。要知道在未知雜質(zhì)中成*發(fā)現(xiàn)并檢定一種極微量的雜質(zhì)是非常困難的，困難到不是非?？桃獾娜ふ腋?就發(fā)現(xiàn)不了，這說明華海對NDMA的研究檢定可能是主動、刻意進行的。
2.極微量NDMA在纈沙坦中的存在是個例還是普遍存在的？
華海藥業(yè)**中說明：“經(jīng)調(diào)查該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì),含量極微,且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言,具有共*”。作為上市企業(yè)信批**是非常嚴肅的，說是“共*”問題就一定要有相應(yīng)的依據(jù)支持。況且纈沙坦作為大宗原料藥，各企業(yè)技術(shù)細節(jié)或有不同，總體的工藝路線應(yīng)該是基*一致的，如此一來即便想證明自己沒有也不容易呢。
3.發(fā)現(xiàn)纈沙坦NDMA問題后華海做了什么？
我們還是根據(jù)華海藥業(yè)信披**內(nèi)容分析，在發(fā)現(xiàn)問題后華海藥業(yè)做了三件事情。第一對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化,新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生雜質(zhì)NDMA。由于不涉及注冊重大變更,公司預(yù)計將在短時間內(nèi)采用新工藝恢復生產(chǎn)以保障市場的正常供應(yīng)（注意短時間內(nèi)恢復供應(yīng)）。第二對其他沙坦類產(chǎn)品進行了評估,因生產(chǎn)工藝不同,確認其他沙坦類產(chǎn)品中不存在該NDMA雜質(zhì)。要知道這兩件事可都不是短時間內(nèi)可以完成的，說明華海在NDMA問題上是有充分準備的，這種從容也側(cè)面印證了華海對纈沙坦NDMA雜質(zhì)的檢定是主動、刻意進行的推斷。最奇怪的是第三件事，華海藥業(yè)正積極與包括FDA在內(nèi)的各國**機構(gòu)進行主動溝通,希望盡快能夠制定出原料藥中關(guān)于NDMA雜質(zhì)可接受控制限度的行業(yè)標準。既然華海藥業(yè)已經(jīng)確定新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生雜質(zhì)NDMA，那直接改工藝不就好了嗎，為什么一定要把NDMA定入標準呢？這再次印證了華海藥業(yè)推動纈沙坦NDMA事件的推斷。試想，由于沒辦法制定一個準確的定量標準華海是誰的，大概率會將TTC(毒理學關(guān)注閾值threshold of toxicological concern)≤1.5微克/天作為標準，此時有能力研究、檢定纈沙坦原料中NDMA雜質(zhì)的企業(yè)還剩下多少，有能力將限度控制在TTC以下的又剩下多少？
四、纈沙坦事件發(fā)生后EMA做了什么？
EMA的行動我們同樣根據(jù)其**（EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity）來分析，第一在成員國召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料生產(chǎn)的藥品。第二，調(diào)查上述藥品中NDMA雜質(zhì)的水平并評估對患者的影響，以及在該公司后續(xù)批次產(chǎn)品中降低或消除NDMA雜質(zhì)的措施（注意還是華海藥業(yè)...from future batches produced by the company）。第三，告知患者相應(yīng)的**，大意是：藥品中發(fā)現(xiàn)了一個預(yù)期外的雜質(zhì)，只有一部分受影響并且召回了，藥別停（也可能會換藥），有疑問問醫(yī)生，有**我再告訴你。其實從告知患者的**來看，EMA表現(xiàn)的有點輕描淡寫，并沒有把纈沙坦事件作為一個嚴重事件來對待。
五、EMA為什么只要求召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料生產(chǎn)的藥品？
第一纈沙坦NDMA雜質(zhì)事件是華海藥業(yè)自己發(fā)現(xiàn)的，EMA只是被“告知”了，因此只有華海一家能確定存在問題。雖然華海藥業(yè)說這是“共*問題”，但其他的企業(yè)由于研究、鑒別、檢定工作的技術(shù)復雜度，目前還沒有直接的證據(jù)，只能說后續(xù)會評估其他纈沙坦藥品是否受影響（the review will also consider whether other valsartan medicines may be affected.指使用非華海藥業(yè)原料的纈沙坦藥品）。第二避免市場短缺風險，纈沙坦NDMA雜質(zhì)事件發(fā)生后，EMA刻意對華海藥業(yè)的纈沙坦與其他企業(yè)的纈沙坦進行了切割，使市場不至于立刻斷供，這也印證了EMA并沒有把纈沙坦事件作為一個嚴重事件來對待的推斷。華海藥業(yè)說NDMA雜質(zhì)是纈沙坦工藝固有雜質(zhì)，EMA就偏偏寫這是非預(yù)期的并且可能與工藝變更有關(guān)（The presence of NDMA was unexpected and is thought to be related to changes in the way the active substance was manufactured.注意強調(diào)變更）。
六、纈沙坦原研企業(yè)諾華做了什么？
華海藥業(yè)纈沙坦事件發(fā)生后，盡管EMA明確表示只召回由華海藥業(yè)供應(yīng)纈沙坦原料的藥品（...recalling medicines containing valsartan supplied by Zhejiang Huahai.）但諾華卻跟著召回了（Novartis, the company that originally developed the drug, said Sandoz valsartan and valsartan/HCT film-coated tablets are being recalled since they “do not meet our high quality standards.”山德士是諾華子公司）。這里有兩種情況，第一華海藥業(yè)作為諾華的供應(yīng)商導致諾華被包括在了召回清單中，通常作為原研企業(yè)，出于保密和競爭等需求其API通常自產(chǎn)或授權(quán)特定企業(yè)生產(chǎn)，原料由華海供應(yīng)的可能*較低。第二，諾華藥業(yè)在纈沙坦NDMA事件中發(fā)現(xiàn)了危機，在EMA不要求的情況下主動發(fā)起了召回。那什么樣的危機會使諾華甘冒損失主動進行召回呢？我們假設(shè)纈沙坦事件是華海藥業(yè)基于企業(yè)戰(zhàn)略順水推舟引導的，當NDMA被成*定入纈沙坦質(zhì)量標準，沒有能力研究、檢定的供應(yīng)商首先退出，市場重新洗牌，在不能把市場蛋糕做大的情況下，先把分蛋糕的人變少有何不可。接下來一段時期內(nèi)剩余的纈沙坦供應(yīng)商都存在NDMA雜質(zhì)，華海藥業(yè)卻規(guī)避掉了（在專利的限制下，前人走過的路都是*路），相當于利用NDMA雜質(zhì)對市場上的產(chǎn)品強制進行了層次劃分，這可能才是諾華主動跟進召回行動的原因吧。更進一步推測，其他沙坦類產(chǎn)品不受影響這個結(jié)論可是華海藥業(yè)告訴你的，會不會在必要的時候又有影響了呢，會不會又冒出來NDMB、NDMC雜質(zhì)呢？
在國內(nèi)市場變成比慘大賽的時候，華海在持續(xù)布局**市場；等大家反應(yīng)過來一窩蜂涌入**市場的時候，華海**專利成*了；以華海藥業(yè)在沙坦類市場的實力和地位，推進NDMA雜質(zhì)成為該產(chǎn)品的技術(shù)壁壘、標準壁壘奇怪嗎？
